Implementation of the MedDRA international terminology base into the pharmacovigilance practice in Russia

  • Authors: Klabukova D.L.1, Davydovskaya M.V.1,2
  • Affiliations:
    1. State Budgetary Institution of Moscow City “Clinical Trials and Healthcare Technology Assessment Scientific-Research Center of Moscow Department of Healthcare”
    2. Pirogov Russian National Research Medical University
  • URL: http://mosmed.niioz.ru/jour/article/view/11076

Abstract


Lack of proper reporting and classification of adverse events (AEs) in the use of drugs in clinical trials (CT) and real clinical practice can have serious consequences. Therefore, each of the stages, from the unfavorable patient experience to the results description in publications, should be as standardized as possible, minimizing the opportunities for interpretation. For this purpose, AEs are classified according to a predefined dictionary, for example, MedDRA. MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) is a standardized medical terminology developed by the International Council for Harmonisation (ICH) and used, in particular, for coding AEs ​​cases in the CT reports and pharmacovigilance databases, as well as to facilitate searching in these databases. Since April 1, 2019, the MedDRA dictionary has been included in the new version of the Roszdravnadzor automated system for drug safety monitoring. This review focuses on the main principles of MedDRA functioning, its advantages and disadvantages, and the significance of its implementation into the pharmacovigilance system in Russia.


Введение

Нежелательные реакции (НР), связанные с лекарственными средствами (ЛС), являются непреднамеренными неблагоприятными последствиями употребления лекарств, а также основной причиной незапланированных госпитализаций и летальных исходов. Их обнаружение и документирование имеют основополагающее значение для фармаконадзора – деятельности по оценке и мониторингу профилей риск/польза ЛС в течение их жизненного цикла. Деятельность по фармаконадзору важна для выявления редких, но потенциально опасных НР, возникающих при длительном применении ЛС, и взаимодействий различных лекарственных препаратов, особенно у полиморбидных пациентов, которые могли не наблюдаться в клинических исследованиях (КИ), проведенных до этапа лицензирования препаратов, в том числе и рандомизированных [1]. Необходимо фиксировать любые неблагоприятные изменения в состоянии здоровья, возникающие во время применения ЛС, независимо от причинно-следственной связи с приемом данного лекарства. Без надежных механизмов отчетности о НР редкие НР могут оставаться необнаруженными в течение многих лет, подвергая население непредвиденным рискам. Согласно анализу данных фармаконадзора в 12 странах, сообщается о менее чем 5% НР в клинической практике, даже в тех направлениях, где отчетность является обязательной. При этом остаются недокументированными около 95% серьезных и жизнеугрожающих НР [2].

Несмотря на ограничения существующих систем отчетности о НР в реальной практике, они остаются наиболее распространенным методом, с помощью которого центры фармаконадзора собирают сигналы о безопасности ЛС. Национальные центры фармаконадзора для облегчения отчетности разработали как бумажные, так и электронные способы, а Международным cоветом по uармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения – ICH (The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) – был предложен минимально необходимый набор данных для отчета, который включает в себя идентифицируемого докладчика, информацию о пациенте, сведения о НР и предположительно связанном ЛС [3]. Этим же Международным советом по гармонизации, ICH, для обобщения информации о типах и разнообразии НР, собранной в системах отчетности на международном уровне, был создан медицинский словарь регуляторной деятельности – MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities).

В России федеральной службой, осуществляющей деятельность по мониторингу эффективности и безопасности ЛС, является Росздравнадзор. С 1 апреля 2019 года Росздравнадзор анонсировал запуск обновленной базы «Фармаконадзор» Автоматизированной информационной системы (АИС). Новая национальная база НР основана на международном формате ICH E2B (R3). В формат сообщений интегрирован русский перевод справочника MedDRA, с использованием которого теперь происходит добавление нового сообщения о НР в полях «Показание», «Описание НР», «Обозначение анализа», «Диагноз» [4].

 

Что представляет собой MedDRA?

MedDRA является регуляторным словарем в сфере обращения ЛС, медицинских изделий и продуктов медицинского назначения. В настоящее время справочник переведен на 12 языков, включая русский, и изменения в английской версии также отражаются в этих переводах.

С момента создания в 90-х гг. прошлого века и по настоящее время владельцем прав на MedDRA является ICH. При этом содержанием, развитием и технической поддержкой словаря под руководством Комитета по управлению ICH занимается отдельная организация – MSSO (Maintenance and Support Services Organization). Японский перевод словаря поддерживается Японской организацией поддержки (JMO), которая сотрудничает с MSSO для обеспечения синхронности перевода на японский язык с английской версией. Кроме них в состав экспертной рабочей группы по MedDRA входят представители организаций - регуляторов рынка и промышленности из ЕС, США и Японии, Health Canada (Канада), MFDS (Республика Корея), ANVISA (Бразилия), NMPA (Китай) и ВОЗ в качестве наблюдателя.

Терминологическая база пересматривается и обновляется два раза в год со многими новыми категориями. Изменения в справочник вносятся по запросам пользователей и по результатам деятельности рабочей группы.  и MSSO. В 2019 году выпущена версия 22.0 MedDRA [5], которая и легла в основу обновленной АИС Росздравнадзора.

Основной функцией MedDRA является поддержка регистрации, документирования и контроля безопасности ЛС и продуктов медицинского назначения. Словарь также призван способствовать стандартизации медицинской терминологии и, как следствие, совершенствованию и упрощению коммуникации, в том числе и на международном уровне.

При использовании этой терминологической базы стандартизация осуществляется за счет того, что каждому термину присваивается уникальный 8-значный цифровой код; код присваивается и соответствующему термину в каждом из переводов MedDRA. Это позволяет передавать одинаковую информацию на любом из доступных языков без потери сведений или возможных различий в переводах отправителя или получателя.

Терминология MedDRA применяется различными участниками биофармацевтического рынка и системы здравоохранения. Ей пользуются на всех этапах КИ, от фазы I до постмаркетинговых исследований: в отчетах КИ, брошюрах исследователей, публикациях о результатах. Компании-производители используют термины MedDRA в основной предоставляемой информации о безопасности медицинских продуктов, инструкциях по применению ЛС, маркетинговых приложениях, а также при продвижении и рекламе. С учетом унифицированного словаря составляются базы данных регуляторных органов и отраслевых организаций. И, очевидно, такой инструмент незаменим для специалистов здравоохранения при подаче отчетов по безопасности и индивидуальных сообщений о НР. При этом для всех регуляторных органов и некоммерческих пользователей доступ бесплатный, а для коммерческих пользователей стоимость годовой подписки прогрессивна и рассчитывается исходя из дохода компании.

С помощью терминов MedDRA описывают состояния (симптомы, заболевания, диагнозы), показания к применению, обследования (тесты, результаты), медицинские, в том числе хирургические процедуры, анамнез, социальную, семейную историю, ошибки применения ЛС, проблемы качества продукции, проблемы, связанные с устройством или с использованием продукта, фармакогенетические и токсикологические термины. Однако данный словарь неприменим для названий препаратов и продуктов, терминологии оборудований / устройств / диагностических продуктов, описания дизайна КИ, демографических показателей, любых числовых значений и степеней тяжести НР [5].

 

Структура MedDRA

Словарь MedDRA имеет 5-уровневую иерархическую структуру (табл. 1) [6]. Иерархии являются важным механизмом для гибкого поиска и четкого представления данных. Некоторые уровни используются для кодирования НР, а другие предназначены для группировки связанных терминов для поиска в базе данных. Уровни, от самого специфичного до обобщенных, представляют собой вертикальные связи в терминологии.

 

Таблица 1. Иерархическая структура MedDRA (публикуется с изменениями)

Уровни терминов

Аббревиатура

Количество терминов

(версия 22.0, март 2019)

Классы систем органов

SOC

27

Групповые термины верхнего уровня

HLGT

337

Термины верхнего уровня

HLT

1737

Предпочтительные термины

PT

23708

Термины нижнего уровня

LLT

80262

 

 

На уровне с терминами максимальной специфичности, называемом «Терминами нижнего уровня» («Lowest Level Term»), закодировано более 80 тысяч терминов. Эти LLT отражают, как о наблюдении может быть сообщено на практике. Этот уровень напрямую поддерживает назначение терминов MedDRA в пользовательской базе данных. Некоторые LLT в словаре содержат числовые значения, связанные с определенными клиническими параметрами (например, LLT Задержка внутриутробного развития плода, неуточненная, 1500–1749 грамм). На уровне LLT распространено сокращение БДУ, т.е. «без дополнительных уточнений».

Каждый член следующего уровня – «Предпочтительные термины» («Preferred terms»), представляет собой отдельный дескриптор (единое медицинское понятие) для симптома, признака, диагноза заболевания, терапевтического показания, исследования, медицинской, в том числе хирургической процедуры, а также характеристики социального или семейного анамнеза. Каждый LLT связан только с одним PT, что способствует предотвращению двойного счета и сохранению стандартизации. Каждый PT имеет по меньшей мере один LLT (сам по себе), а также его синонимы, лексические варианты (например, сокращения, различный порядок слов) и подчиненные понятия. Например, PT Наружный отит содержит подчиненный LLT Двусторонний наружный отит. Существуют и случаи, когда один LLT соответствует идентичному PT (например, PT Деменция Альцгеймера и его подчиненный LLT Деменция Альцгеймера). В этом примере LLT и родительский PT имеют одинаковый код MedDRA, но отображаются на обоих уровнях.

Связанные термины PT сгруппированы в «Термины верхнего уровня» («High Level Term»), например, HLT Проблемы с распространением и хранением продукта, HLT Доброкачественные и злокачественные новообразования молочной железы, HLT Врожденные сердечно-сосудистые нарушения, НКДР. Термины HLT, в свою очередь, связаны с «Групповыми терминами верхнего уровня» («High Level Group Term»), например, HLGT Болезни костей (искл. врожденные и переломы), HLGT Исследования эндокринных желез (вкл. половые гормоны), HLGT Респираторные нарушения у новорожденных. В совокупности уровни HLT и HLGT иногда упоминаются как «термины группировки» в MedDRA, причем группировка происходит на основе анатомии, патологических изменений, физиологии, этиологии или функции. Уровнями HLT и HLGT (за исключением нескольких LLT со статусом «устаревший») ограничено часто встречающееся сокращение НКДР, т.е. «не классифицированный в других рубриках».

Наконец, HLGT сгруппированы в «Классы системных органов» («System Organ Class»), которые представляют собой группировки по этиологии (например, SOC Инфекции и инвазии), месту проявления (например, SOC Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей) или цели (например, SOC Процедуры оперативного и консервативного лечения). Кроме того, выделены отдельные SOC Проблемы с продуктом и SOC Социальные обстоятельства. При этом SOC не являются взаимоисключающими.

Терминология структурирована таким образом, что выбор термина для ввода данных приводит к автоматическому назначению группирующих терминов выше в иерархии. Многоосевые связи терминов предварительно назначаются в MedDRA, обеспечивая полный и последовательный поиск данных, независимо от того, какой SOC выбран при получении данных.

В дополнение к поиску терминов в словаре можно выполнять широкий или узкий поиск с использованием предварительно определенных «Стандартизированных запросов MedDRA» («Standardised MedDRA Query», SMQ). Они предназначены также для помощи при идентификации потенциально значимых индивидуальных отчетов по безопасности. SMQ представляют собой группы терминов MedDRA, обычно на уровне PT, которые относятся к определенному медицинскому состоянию или предметной области: признакам, симптомам, синдромам, физическим данным, данным лабораторных и других физиологических тестов, диагнозам и т.д. Из терминов LLT в SMQ представлены только те, которые связаны с используемыми PT. Некоторые запросы SMQ представляют собой простой набор терминов; другие были составлены для учета комбинаций терминов из нескольких групп. В MedDRA версии 22.0 был добавлен один новый запрос SMQ Гипокалиемия, таким образом, в начале 2019 г. насчитывается 104 SMQ первого уровня [7].

 

Преимущества и недостатки MedDRA

Преимущества использования MedDRA в системе фармаконадзора достаточно очевидны. Внедрение MedDRA и принятие его в качестве международного стандарта обеспечивает несколько потенциальных преимуществ для идентификации сигналов по безопасности ЛС и управления рисками. Закрепляется возможность эффективного обмена данными между различными организациями, поскольку регулирующие и фармацевтические компании работают в глобальном масштабе и им важно говорить на одном нормативном языке. Простота обмена информацией между различными сторонами обеспечивается электронным форматом передачи данных. Единый нормативный язык устраняет необходимость использования нескольких терминов, обеспечивая точное представление о состоянии здоровья пациента. Иерархия и архитектура MedDRA обеспечивают гибкость определения терминов и поиска случаев. Глобальный формат словаря позволяет проводить анализ данных и обнаружение сигналов с использованием больших баз данных (например, FDA AERs, WHO Vigibase). Немаловажно и то, что в системе предусмотрена возможность расширения и пересмотра терминологии в ответ на потребности пользователей.

С другой стороны, терминологическая база MedDRA нередко подвергается критике со стороны специалистов здравоохранения и исследовательских организаций.

Так, особенностью и некоторой сложностью MedDRA является «многоосность»: термин может быть представлен в нескольких SOC и группироваться по различным классификациям. Так, PT Врожденная ВИЧ-инфекция связана с четырьмя SOC: SOC Врожденные, семейные и генетические нарушения (основной), SOC Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния, SOC Нарушения со стороны иммунной системы и SOC Инфекции и инвазии. Это решено автоматическим назначением основного SOC для каждого PT; все остальные распределения этого PT в SOC называются «вторичными». Например, PT Передача возбудителя инфекции через препарат имеет первичную связь с SOC Инфекции и инвазии и вторичную связь с SOC Проблемы с продуктом, а PT Токсическая нефропатия имеет основную связь с SOC Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей и вторичную связь с SOC Травмы, интоксикации и осложнения процедур. Наличие одного основного SOC препятствует двойному счету НР при выведении данных из всех SOC. Кроме того, в трех SOC («Исследования», «Хирургические и медицинские процедуры», «Социальные обстоятельства») все PT являются только «одноосными». Однако в целом эта многоосевая структура MedDRA может вызывать затруднения у пользователей.

Еще в 2006 году было показано, что кодирование терминов MedDRA значительно варьируется между пользователями. Коллектив ученых из Франции обнаружил, что при работе над 260 НР 12% терминов уровня PT были по-разному оценены двумя опытными кодировщиками. На более высоких уровнях различия составляли около 5%. При этом медицинский комитет установил, что в 8% случаев, которые кодировщики воспринимали как легко определяемые, кодирование, тем не менее, было неточным. В более крупной выборке (1640 событий) степень неточности составляла около 10%, но о вариации между пользователями не сообщалось [8]. Коллектив ученых из Дании в систематическом обзоре 2012 года подтвердил полученные выводы относительно проблем кодирования MedDRA. Авторы сомневаются, что кодирование НР является надежным, непредвзятым и воспроизводимым процессом. С введением MedDRA стало сложнее выявлять НР статистически, поскольку каждый код разделен на подгруппы. Для решения этого вопроса были разработаны методы укрупнения групп, но руководство по их использованию является неоднозначным, и они применяются редко. Дополнительной проблемой является то, что НР подвергаются отбору, если они уже произошли в период начала КИ. Поскольку существует множество способов оценки того, имело ли место событие в прошлом, это может привести к предвзятости результата, особенно учитывая то, что анализ данных редко выполняется с ослеплением [9].

Исследование сообщений о безопасности, зарегистрированных в национальной базе данных фармаконадзора Франции, показало, что эффективность MedDRA и SMQ сильно варьируется в зависимости от конкретноой НР. Исследование НР, наиболее часто встречающихся в КИ 10 случайно выбранных препаратов, показало, что данные НР могут быть описаны с использованием от 4 до нескольких сотен различных кодов. Риск фрагментации сообщений о НР по нескольким терминам заключается в том, что их истинная частота будет недооценена [10].

Таким образом, существуют некоторые сложности в использовании и неопределенности в отношении влияния высокой специфичности и большого числа терминов PT на количественный анализ данных и на обнаружение сигналов по клинической безопасности. Это относится, в частности, к статистике НР в отчетах о КИ. Оценка эффективности MedDRA как инструмента для выявления и количественной оценки НР новых лекарств должна продолжаться.

В России для обработки сообщений о НР в обновленную систему фармаконадзора внедрена самообучающаяся нейросеть, названная «Аня». По информации разработчиков, российской IT-компании, «Аня» занимается автоматическим кодированием медицинских терминов по словарю MedDRA, выявлением дубликатов сообщений о НР и поиском сигналов о безопасности ЛС на основе массива сообщений о НР. Это должно способствовать ускорению процесса анализа данных и предотвращению ошибок, возникающих при обработке информации [11].

 

 

Заключение

Внедрение словаря MedDRA в практику фармаконадзора в РФ позволит стандартизировать процесс и результаты подачи и анализа НР, улучшить информационное обеспечение по зарегистрированным в РФ лекарственным препаратам, помочь врачу клиническому фармакологу в сборе и контроле информации по обнаружению НР при применении ЛС. Использование этого международного стандарта в перспективе приведет к совершенствованию медицинской коммуникации как внутри системы здравоохранения РФ, так и на международном уровне. Однако методы реализации MedDRA могут отвлекать от ее преимуществ в качестве стандартной терминологии. Сложность структуры этой терминологической базы делает ее подверженной манипуляциям, ошибкам интерпретации и предвзятости. Для медицинских работников ограничения MedDRA являются еще одной причиной признать, что известные НР при применении лекарств и их количественная оценка, как правило, недооцениваются.

D. L. Klabukova

State Budgetary Institution of Moscow City “Clinical Trials and Healthcare Technology Assessment Scientific-Research Center of Moscow Department of Healthcare”

Author for correspondence.
Email: daria.klabukova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5621-5700

Russian Federation, 12-2 Minskaya str., 121096 Moscow, Russia

PhD, leading researcher

M. V. Davydovskaya

State Budgetary Institution of Moscow City “Clinical Trials and Healthcare Technology Assessment Scientific-Research Center of Moscow Department of Healthcare”; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: daria.klabukova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8294-0893

Russian Federation, 12-2 Minskaya str., 121096 Moscow; Moscow

  • World Health Organisation (WHO). The Importance of Pharmacovigilance: Safety Monitoring of Medicinal Products. WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring, 2002: 52 p.
  • Hazell L, Shakir SW. Under-reporting of adverse drug reactions: a systematic review. Drug Saf 2006; 29: 385-396. doi: 10.2165/00002018-200629050-00003.
  • International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) [Электронный ресурс]. Post-approval safety data management: definitions and standards for expedited reporting (ICH E2D), 2003. Режим доступа: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E2D/Step4/E2D_Guideline.pdf Дата обращения: 22.04.2019.
  • Руководство по использованию информационного ресурса «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора 2.0. Росздравнадзор, Москва, 2019.
  • MedDRA Coding Basics [Электронный ресурс], 3/6/2019, ICH. Режим доступа: https://www.meddra.org/sites/default/files/training/file/000289_meddra_coding_basics_webinar_2.pdf Дата обращения: 25.04.2019.
  • «MedDRA Coding Basics», 3/6/2019, ICH https://www.meddra.org/sites/default/files/training/file/000289_meddra_coding_basics_webinar_2.pdf
  • MedDRA Версия 22.0 Pусский Март 2019 г. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.meddra.org/how-to-use/support-documentation Дата обращения: 25.04.2019.
  • Toneatti C, Saidi Y, Meiffredy V, et al. Experience using MedDRA for global events coding in HIV clinical trials. Contemp Clin Trials. 2006 Feb; 27(1): 13-22. Epub 2005 Nov 8. doi: 10.1016/j.cct.2005.09.009.
  • Schroll JB, Maund E, Gøtzsche PC. Challenges in coding adverse events in clinical trials: a systematic review. PLoS One. 2012; 7(7): e41174. Epub 2012 Jul 20. doi: 10.1371/journal.pone.0041174.
  • MedDRA and pharmacovigilance: a complex and little-evaluated tool. Prescrire Int. 2016 Oct; 25(175): 247-250.
  • Фармацевтический вестник [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://pharmvestnik.ru/content/news/Rossiiskie-razrabotchiki-primenili-iskusstvennyi-intellekt-v-farmakonadzore.html Дата обращения: 29.04.2019.

Views

Abstract - 0

PDF (Russian) - 0


Copyright (c) Klabukova D.L., Davydovskaya M.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.